上個月，深圳南方科技大學一場名為“他們是如何獲得諾貝爾獎”的講座吸引了眾多學者和學生前來聆聽，這場講座的主講人張生家博士是來自今年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者、挪威科技大學莫澤夫婦共同領(lǐng)導的kavli(卡維里)系統(tǒng)神經(jīng)研究所的課題組長。從2008年起，張生家和夫人葉菁兩人就師從世界頂尖的電生理學專家莫澤夫婦，參與大腦空間定位系統(tǒng)的研究工作。

　　在這場講座中，張生家博士介紹了莫澤夫婦研究工作的細節(jié)、研究前景和未來方向。講座結(jié)束后，張生家接受了本報記者專訪，不但談到了莫澤夫婦的治學態(tài)度、研究風格、家庭趣事，也談到了自己對未來研究工作的計劃和展望。

　　網(wǎng)格細胞就是大腦的坐標

　　記者：莫澤夫婦和奧基夫因發(fā)現(xiàn)了大腦中的“gps”而獲得諾獎，所謂大腦的空間定位系統(tǒng)，包括位置細胞(placecell)和網(wǎng)格細胞(gridcell)，能簡單介紹一下這些細胞是如何工作的嗎？

　　張生家：大腦的空間定位系統(tǒng)并不僅僅只有這兩種細胞，實際上它是由一類在功能上相關(guān)且互補的、特殊的空間細胞組成，包括位置細胞、網(wǎng)格細胞、頭方向細胞和邊界細胞。其中位置細胞是由英國的約翰·奧基夫教授于1971年最先發(fā)表在公開刊物上。在發(fā)現(xiàn)位置細胞34年以后，莫澤教授夫婦于2005年在《自然》雜志上報道了另一類重要的空間定位細胞，即網(wǎng)格細胞。網(wǎng)格細胞像晶體一樣構(gòu)成了一個個正六邊形的點陣。網(wǎng)格細胞最先在內(nèi)嗅皮層被發(fā)現(xiàn)，隨后，研究人員證實在大腦的其他區(qū)域也有網(wǎng)格細胞存在。網(wǎng)格細胞構(gòu)成了大腦空間定位的坐標系統(tǒng)，使大腦能夠精確定位，完成空間導航的功能。

　　記者：這些細胞在大腦中是怎么分工的呢？

　　張生家：1971年發(fā)現(xiàn)的位置細胞就像是大腦的空間認知地圖，1984年發(fā)現(xiàn)的頭方向細胞類似大腦的指南針，而莫澤夫婦2005年發(fā)現(xiàn)的網(wǎng)格細胞相當于大腦的坐標系統(tǒng)，2006年我們還發(fā)現(xiàn)了負責方向、位置、速度的細胞組合體。2008年有研究表明，邊界細胞可以幫人類產(chǎn)生空間和邊界的意識，由位置細胞組成的海馬圖譜和由網(wǎng)格細胞組成的內(nèi)嗅皮層圖譜對空間位置的記憶、存儲和提取起到了關(guān)鍵作用，共同組成了我們大腦的內(nèi)置gps。

　　研究網(wǎng)格細胞治老年癡呆

　　記者：您同莫澤夫婦一起工作多年，能說說他們是如何發(fā)現(xiàn)網(wǎng)格細胞的嗎？

　　張生家：1996年，莫澤夫婦在挪威科技大學組建了自己的實驗室。當時，他們就對位置細胞是如何起源和計算方位這一問題產(chǎn)生了濃厚興趣。他們做了一個非常著名的實驗，即用傳統(tǒng)藥物損毀海馬體中的一個ca3亞區(qū)，卻仍然可以在海馬體中另一個ca1亞區(qū)記錄到位置細胞。這個有趣的發(fā)現(xiàn)，讓他們想到ca1亞區(qū)的位置細胞可能起源于海馬體以外的臨近區(qū)域。

　　所以莫澤夫婦決定尋找存在于海馬體以外的空間定位細胞。他們率先嘗試將電極植入內(nèi)嗅皮層，并經(jīng)過多年嘗試，記錄到了另一類特殊的多點放電的位置細胞。莫澤夫婦開始不太相信這一結(jié)果。但是他們經(jīng)過多次反復實驗，最終確認了這是一類新型的空間定位細胞，并將這一結(jié)果發(fā)表在2004年的《科學》雜志上。但在當時他們并沒有對這一特定的放電模式進行精細的計算分析，也沒有聯(lián)想到這是一種有規(guī)律的網(wǎng)格細胞。

　　2004年，莫澤夫婦參加神經(jīng)科學年會時，來自約翰-霍普金斯大學的計算神經(jīng)學家斯卡格斯博士看到這一研究成果后，他認為這種放電模式具有一定的規(guī)律性，并建議莫澤夫婦延長實驗時間，以便收集更多的實驗數(shù)據(jù)。莫澤夫婦聽取了他的建議，再次系統(tǒng)分析他們所有的原始數(shù)據(jù)，驚人地發(fā)現(xiàn)此類細胞的放電模式形成了正六邊形的放電點陣。隨后，莫澤夫婦首次用“網(wǎng)格細胞”來命名這一奇特的放電模式細胞，并在2005年的《自然》雜志上系統(tǒng)地報道了網(wǎng)格細胞的多種放電特性，包括網(wǎng)格大小、網(wǎng)格間距和網(wǎng)格朝向，確立了網(wǎng)格細胞的存在和特異性。這也是網(wǎng)格細胞這一概念首次出現(xiàn)。

　　記者：在網(wǎng)格細胞的發(fā)現(xiàn)過程中，遇到過哪些困難？哪些是最關(guān)鍵的突破？有哪些關(guān)鍵的思想或技術(shù)幫助實現(xiàn)了這個突破？

　　張生家：發(fā)現(xiàn)網(wǎng)格細胞的主要難點還是在于動物腦內(nèi)精準的體內(nèi)電極定位和穩(wěn)定的體內(nèi)細胞電信號記錄。因為在動物臨床手術(shù)中，需要植入一根或者多根電極，而電極植入的位置臨近顱內(nèi)的一根動脈大血管，稍有不慎，容易導致動物顱內(nèi)大出血而死亡。

　　此外，內(nèi)置的電極還經(jīng)常被血塊粘住，導致電極無法前后推進，從而影響信號記錄和收集。同時，由于動物個體間的差異，準確將電極放置在內(nèi)嗅皮層的特定層面，也是個巨大的挑戰(zhàn)。當然還有其它因素——例如動物的行為控制、所處的環(huán)境和電生理數(shù)據(jù)的采集和分析也至關(guān)重要，所以需要對整個體系的各個方面嚴格控制。很多新來的科研人員，最開始都記錄不到網(wǎng)格細胞，甚至懷疑網(wǎng)格細胞的存在。

　　記者：很多老人出現(xiàn)健忘甚至迷路的狀況，是否與大腦中的空間定位系統(tǒng)有關(guān)系？

　　張生家：老年癡呆癥與腦內(nèi)空間記憶環(huán)路的關(guān)系非常密切。已有大量臨床數(shù)據(jù)顯示，老年癡呆癥中最容易受損害和最早死亡的區(qū)域就是發(fā)生在網(wǎng)格細胞的發(fā)源地——大腦內(nèi)嗅皮層。本次諾貝爾獎委員會在介紹這次生理學或醫(yī)學獎的獲獎原因時提到，空間定位系統(tǒng)分子機制的揭示將會對開發(fā)治療老年癡呆癥的藥物具有前驅(qū)性的幫助。我們將來的工作也將會用到網(wǎng)絡(luò)基因治療手段，來試圖修復、延緩或阻止那些即將要死去的網(wǎng)格細胞。

　　做一個實驗18個小時

　　記者：能談?wù)勀谀獫煞驄D實驗室主要參與哪一方面的研究工作嗎？

　　張生家：我們主要負責籌建卡維里研究中心的第一個分子生物學實驗室。此外，我們還研究了位置細胞和網(wǎng)格細胞是如何互相“對話”的，我們用了將近4年的時間，首次將光遺傳學引入到經(jīng)典的體內(nèi)電生理學，并通過反向病毒標記法來標記兩個不同功能的區(qū)域，來解決傳統(tǒng)電生理學無法解析的兩個空間位置圖譜之間的關(guān)聯(lián)。

　　用常規(guī)的電極來穩(wěn)定記錄自由移動的動物腦內(nèi)所發(fā)出的放電信號已具有相當難度，當我們將光導纖維與電極合成為一體來記錄電信號時，難度更是加劇，這也是我們當時所面臨的最大挑戰(zhàn)。經(jīng)過與莫澤夫婦多次的探討和實踐，我們通過檢測激活光敏感通道-2(chr2)產(chǎn)生的放電延遲時間來確定海馬和內(nèi)嗅皮層直接和間接的投射關(guān)系。最終，我們的工作以14頁的增強版研究論文在《科學》雜志上發(fā)表，并被評為2013年神經(jīng)科學領(lǐng)域年度最佳的兩篇研究論文之一。

　　記者：進入一個全新的實驗室開展研究工作有哪些具體的困難？

　　張生家：莫澤夫婦將對大腦細胞的研究延伸到了大腦的內(nèi)嗅皮層。然而，將電極植入到大鼠的內(nèi)嗅皮層是一個極大挑戰(zhàn)，因為內(nèi)嗅皮層附近有很多血管，極易出血，會影響實驗的觀察。我的第一個實驗就做了18個小時，由于精力有限，最終我不得不停止，所以做實驗并不像人們想象中的那么簡單。

　　記者：您未來的研究方向是什么？

　　張生家：發(fā)現(xiàn)位置細胞和網(wǎng)格細胞是空間記憶研究領(lǐng)域的一個里程碑工作。但是到目前為止，各種空間細胞是如何產(chǎn)生及相互合作，尤其是它們分子機制的研究幾乎無人涉及。所以，這個領(lǐng)域的研究尚屬起步階段，我們希望能結(jié)合多種新興的研究手段，借助在體電生理信號記錄技術(shù)，結(jié)合我們多年在分子生物學方面的研究經(jīng)驗，專注于從分子層面上揭示空間定位系統(tǒng)的分子機制和遺傳基礎(chǔ)。[page]

　　得諾獎后挪威舉國歡慶

　　記者：今年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒布后，你們實驗室和學校一定很激動？

　　張生家：莫澤夫婦是歷史上第五對獲得諾貝爾獎的夫妻搭檔，他們也是挪威的英雄和驕傲。得獎當天，莫澤先生在德國慕尼黑出差，他于當?shù)貢r間10月7日下午5時才抵達我們所在的城市機場。在他乘坐的飛機下落時，機場使用水幕儀式，這是一種最高的迎接規(guī)格，只有國家的元首才能夠享受到的最高禮遇。因為他們是挪威歷史上第一次獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的科學家。

　　記者：能否談?wù)勀獫煞驄D的研究能力是如何積累的？

　　張生家：莫澤夫婦治學非常扎實，重視一步一步的積累。他們先在世界著名的皮爾·安德森實驗室接受過非常系統(tǒng)的傳統(tǒng)電生理和神經(jīng)解剖學的訓練。又到英國愛丁堡大學查理·莫瑞斯實驗室學習了空間記憶的行為學。隨后他們到ucl的約翰·奧基夫?qū)嶒炇覍W習體內(nèi)電生理記錄，之后又到了美國亞利桑那大學(universityofarizona)，從布魯斯諾頓(brucemcnaughton)實驗室學習多通道電生理記錄。所有這些技術(shù)訓練和研究積累，為他們之后的科學發(fā)現(xiàn)和今年榮獲諾獎奠定了可貴的基礎(chǔ)。

　　記者：世界上研究空間定位的人很多，為什么別人沒做出來？

　　張生家：從我們自己的觀察，他們有不同的強項，有非常系統(tǒng)的分工，同時又默契合作。莫澤太太管理實驗室的具體運轉(zhuǎn)，莫澤先生主要專注于科學問題的提煉方面，但他們又經(jīng)常交換意見和互換角色。在光學遺傳學興起以來，他們很快就決定將光學遺傳學相關(guān)技術(shù)引入到傳統(tǒng)電生理學。在我們負責籌建分子實驗室時，把分子技術(shù)引入他們的電生理領(lǐng)域時給予了完全的信任和百分百支持，同意我們從外面帶來一個四人的團隊。當然，他們還非常勤奮，即使在挪威這種高福利、高享受的國度，他們依然堅持周末至少一天加班。通常我們寫出去的電子郵件，大都在5~10分鐘之內(nèi)得到他的回復，即使是晚上12時過后。

　　而根據(jù)莫澤夫婦自己的看法，現(xiàn)今世界上大部分研究大腦空間定位系統(tǒng)的科學家們大都將電極植入內(nèi)嗅皮層太靠近或者太遠離海馬體的區(qū)間層，所以找不到理想的細胞。正所謂差之毫厘，失之千里。因為莫澤夫婦將電極植入了內(nèi)嗅皮層的一個很難以抵達的區(qū)間層，他們才找到了網(wǎng)格細胞。

　　記者：莫澤夫婦對中國的印象如何？

　　張生家：他們曾多次造訪中國，經(jīng)常聊到中國的傳統(tǒng)文化。他們非常喜歡長城、京劇，還喜歡收集茶葉。他們非常欣賞中國先賢的人生觀——寧靜而致遠。莫澤夫婦強調(diào)在做研究時就需要靜下心來。他們也很注重養(yǎng)生之道，經(jīng)常提醒我們要勞逸結(jié)合。

　　諾獎之路一步一個腳印

　　2014年10月6日，瑞典皇家科學院宣布，今年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒給了約翰·奧基夫(johno'keefe)、梅-布里特·莫澤(may-brittmoser)和愛德華·莫澤(edvardmoser)。來自挪威的莫澤夫婦也成為了諾貝爾獎史上第五對獲獎伉儷。

　　今年50出頭的莫澤夫婦都是來自挪威的普通家庭，他們在挪威奧斯陸大學相識、戀愛、結(jié)婚，兩人結(jié)婚28年，合作研究近30年，目前有兩個正在上大學的女兒。在過去的30年里，不管是吃早餐、實驗室晨會還是晚餐，夫妻二人都會在一起討論實驗室研究相關(guān)的課題。

　　莫澤夫婦所在的挪威科技大學實驗室位于挪威一個偏遠的小城市特隆赫姆，這里遠離繁華的歐洲中心，人口稀少，是一個十分安靜的小鎮(zhèn)。

　　2007年，40出頭的莫澤夫婦就獲得了卡維里(kavli)基金會的資助成立了卡維里研究所，這種等級的研究所全球一共只有17個，作為電生理學方面的頂級專家，莫澤夫婦的實驗室如同磁石一般吸引著全世界神經(jīng)科學領(lǐng)域的頂尖學者前往。

　　張生家坦言，由于各自的研究方向差別較大，莫澤夫婦在2005年發(fā)現(xiàn)網(wǎng)格細胞而一舉成名時，他還不認識這對學術(shù)夫婦。當時他和夫人葉菁分別在德國海德堡大學和德國癌癥研究中心攻讀神經(jīng)生物學和細胞與分子生物學博士學位。當時，葉菁和張生家在研究學習和記憶相關(guān)的分子通路時發(fā)現(xiàn)了一個有趣的基因可以導致海馬體的一個亞區(qū)“死亡”，于是他就在pubmed(一個生物學研究領(lǐng)域的搜索引擎)上尋找相關(guān)領(lǐng)域的研究者，通過搜索才認識了莫澤夫婦和他們的卡維里研究所。出于頂級科學家敏銳的前瞻性，莫澤夫婦也意識到神經(jīng)分子生物學和光遺傳學這一領(lǐng)域可能對他們內(nèi)置gps的研究有所幫助，于是莫澤夫婦邀請張生家和葉菁博士前往挪威加入他們的研究中心。

　　從2008年開始，張生家夫婦二人跟隨莫澤夫婦從事體內(nèi)電生理方面的博士后工作，并負責籌建卡維里研究所的第一個分子生物學實驗室，將分子遺傳技術(shù)、新興的光遺傳學技術(shù)以及體內(nèi)電生理技術(shù)有序地結(jié)合起來，利用反向病毒標記海馬體和內(nèi)嗅皮層兩個不同的腦區(qū)，以揭示傳統(tǒng)電生理學無法解析的、兩個空間位置圖譜之間的關(guān)聯(lián)。

　　在葉菁和張生家看來，從2005年發(fā)現(xiàn)網(wǎng)格細胞到2014年獲得諾貝爾獎，莫澤夫婦的諾貝爾獎之旅是一步一個腳印、踏踏實地推進的結(jié)果。

　　盡管莫澤夫婦所發(fā)現(xiàn)的大腦空間定位系統(tǒng)已經(jīng)獲得了今年的諾貝爾獎，但張生家認為，關(guān)于人類大腦gps的探索工作才剛開始，還有很多工作需要進一步完善。“理解人類大腦運作和計算的原理是21世紀最具挑戰(zhàn)性的科學研究前沿領(lǐng)域，構(gòu)建人類空間定位系統(tǒng)的各種細胞——譬如位置細胞、網(wǎng)格細胞等雖然已被發(fā)現(xiàn)，但是關(guān)于它們的來源、分子和細胞機制，以及如何相互作用仍不清楚，還有許多待解答的問題。”(胡亞平)